Il 21 gennaio scorso è apparsa su Science Translational Medicine una ricerca preclinica targata UniSR che ha individuato in bavisant, una molecola in passato studiata per i disturbi del sonno-veglia e dell’attenzione, un nuovo candidato terapeutico per la sclerosi multipla progressiva.
Lo studio, guidato dal Prof. Gianvito Martino, prorettore alla ricerca e alla terza missione UniSR e Direttore Scientifico dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, e dalla Prof. Paola Panina, docente UniSR di biologia cellulare e sperimentale, è il risultato di una collaborazione internazionale tra i maggiori centri dedicati allo studio della sclerosi multipla.
«La ricerca non è mai solitaria: è un’impresa che unisce la comunità accademica, le persone che soffrono, le loro famiglie e le associazioni che per anni hanno lavorato insieme per far luce su una malattia di cui, purtroppo, ancora oggi non conosciamo molti aspetti», dice il Prof. Martino, che abbiamo incontrato per raccontare le tappe della ricerca che hanno portato alla riscoperta di bavisant.
Negli anni Ottanta, la scienza non sapeva quasi nulla della sclerosi multipla, per la quale non esisteva quasi nessun trattamento efficace.
I medici intervenivano con il cortisone (un potente immunosoppressore), principalmente per tenere a bada le fasi di ricaduta della forma ricorrente della malattia.
«In quegli anni, proprio in Italia, sul Lago Maggiore, stava nascendo una nuova disciplina: la neuroimmunologia, frutto del dialogo tra neuroscienze e immunologia. È grazie a questa nuova disciplina che abbiamo capito che il sistema immunitario gioca un ruolo centrale nella malattia», ricorda il Prof. Martino.
La sclerosi multipla è infatti una malattia autoimmune cronica, nella quale si pensa che il sistema immunitario inaspettatamente, attacchi, distruggendola, la mielina, cioè la guaina protettiva che circonda gli assoni(i cavi di trasmissione) dei neuroni.
Come conseguenza di questo attacco autoimmune, nel tessuto nervoso si formano "multiple" lesioni infiammatorie, infarcite di cellule immunitarie, che danneggiano le cellule del cervello e del midollo spinale.
Nella forma ricorrente (definita recidivante‑remittente) della malattia, l’infiammazione in parte si risolve da sé e della nuova mielina viene deposta intorno agli assoni. Tuttavia, la stessa infiammazione, se cronica, contribuisce alla perdita irreversibile di tessuto nervoso che, a lungo andare, caratterizza la progressione della malattia.
Proprio il chiarimento delle basi autoimmuni della sclerosi multipla ha portato, negli anni ’90, alla prima vera svolta terapeutica: lo sviluppo e l'utilizzo su larga scala dell’interferone beta, seguito poi da altri farmaci che modulano il sistema immunitario (circa 20 di questi sono oggi autorizzati per l'uso nella sclerosi multipla), ha infatti permesso e permette tuttora di tenere sotto controllo la forma recidivante-remittente.
Tuttavia, la sclerosi multipla può manifestarsi già dall’inizio, oppure evolvere, nella cosiddetta forma progressiva, per la quale i farmaci oggi disponibili non sono sufficienti.
Nella sclerosi multipla progressiva, infatti, la deposizione di nuova mielina non riesce più a compensare il danno causato dalla reazione autoimmune, mentre la neurodegenerazione, che è il tratto dominante di questa forma della malattia, è continua e inarrestabile.
«Il danno ai neuroni, però, non è sempre una conseguenza del danno alla mielina. Infatti, ci sono solide evidenze che queste cellule muoiano anche a causa dell’ambiente infiammatorio delle lesioni indipendentemente dalla capacità di deposizione di nuova mielina intorno all’assone, capacità che, a sua volta, si riduce progressivamente», spiega il Prof. Martino.
Questo significa che le nuove strategie terapeutiche per la sclerosi multipla progressiva devono ripristinare e favorire allo stesso tempo due processi biologici:
A partire da questa consapevolezza, negli anni 2000 la comunità scientifica ha concentrato gli sforzi di ricerca sulle forme progressive della sclerosi multipla, creando alleanze globali tra ricercatori, fondazioni, associazioni di pazienti e istituzioni.
Una di queste alleanze è la International Progressive MS Alliance, di cui, la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM) è ente fondatore, che nel 2017 ha deciso di finanziare tre progetti di ricerca in tutto il mondo su nuove terapie per la sclerosi multipla progressiva.
Uno di questi è proprio il progetto del consorzio BRAVEinMS coordinato dall’Università Vita-Salute San Raffaele, protagonista della ricerca apparsa sulle pagine di Science Translational Medicine lo scorso 21 gennaio.
Questo progetto ha riunito i maggiori centri di ricerca europei, statunitensi e canadesi per rispondere a una domanda:
«Con il progetto BRAVEinMS siamo dunque partiti dal concetto di drug repurposing, cioè il riposizionamento di farmaci o molecole già testati e/o approvati nell’uomo per altre malattie», chiarisce il Prof. Martino.
Il riposizionamento dei farmaci non è una novità in biomedicina.
Esempi famosi di farmaci riproposti sono quelli chiamati agonisti del GLP-1, nati per trattare il diabete di tipo 2 e oggi usati per l’obesità. Un altro esempio storico è il sildenafil, più noto come Viagra, cheè nato per trattare l’ipertensione e oggi è il farmaco d’elezione per la disfunzione erettile.
«Questa strategia di economia circolare permette di ridurrei tempi e i costi con cui un vecchio farmaco o una vecchia molecola sono riproposti per una nuova malattia. Nel nostro caso, siamo andati alla ricerca di vecchi farmaci e/o molecole da riproporre nella sclerosi multipla progressiva».
A partire quindi da un archivio di 1500 molecole note, i ricercatori guidati dal Prof. Martino hanno sviluppato una procedura di selezione sistematica che ha combinato:
Dapprima, lo screening computazionale ha identificato nell’archivio 273 molecole potenzialmente coinvolte nella protezione dei neuroni e nella ricostruzione di nuova mielina.
DI queste, 32 hanno dimostrato di non essere tossiche per neuroni ed oligodendrociti, le cellule che depositano la mielina.
Delle 32 molecole non tossiche, 6 sono state molto efficaci nel favorire la protezione dei neuroni e la ricostruzione della mielina nei modelli cellulari che riproducono alcune caratteristiche della sclerosi multipla.
«Di queste 6 molecole promettenti, la più potente è stata bavisant, che quindi abbiamo ulteriormente validato in quattro diversi modelli animali di malattia», aggiunge il Prof. Martino.
Bavisant non è una molecola sconosciuta: era già stata testata in studi clinici di fase 1/2 per i disturbi del sonno-veglia e dell’attenzione.
«Bavisant è un antagonista dei recettori H3 dell’istamina, che sono bersagli terapeutici molto studiati per trattare svariati disturbi neurologici», spiega il Prof. Martino.
Nei modelli preclinici di sclerosi multipla progressiva bavisant ha:
Il prossimo passo per i ricercatori sarà capire nel dettaglio su quali vie cellulari agisce bavisant per favorire la neuroprotezione e la rimielinizzazione.
«Abbiamo stimato che ci vorranno circa due anni per cominciare la sperimentazione clinica con bavisant anche nell’uomo», aggiunge il Prof. Martino.
Il lavoro pubblicato su Science Translational Medicine porta con sé diversi messaggi che vanno oltre la scoperta di un nuovo candidato al trattamento delle forme progressive della sclerosi multipla.
Innanzitutto, un nuovo studio di ricerca non è mai interamente nuovo, ma poggia sempre sulla condivisione delle conoscenze e delle competenze precedenti alla scoperta che racconta.
Grazie alle conoscenze pregresse della malattia, i ricercatori avevano già degli indizi che nella sclerosi multipla progressiva è necessario bersagliare due processi.
Inoltre, lo studio ha concentrato le competenze di svariati gruppi di ricerca nello screening computazionale e nello sviluppo dei modelli cellulari e animali che ricapitolano le caratteristiche della malattia negli uomini.
«In questo, la nostra lunga esperienza nel campo delle cellule staminali ha aiutato ad accelerare i tempi della ricerca, che sono stati comunque brevi, considerata la battuta d’arresto dovuta alla pandemia diCOVID-19», commenta il Prof. Martino.
Ma il messaggio più importante che emerge da questa storia è che la ricerca non è quasi mai il risultato di un singolo laboratorio. È il frutto del lavoro collettivo e dell’impegno decennale di pazienti, famiglie e associazioni che hanno investito in questo percorso di conoscenza e innovazione.
«Ed è alle persone che convivono con la malattia e a quelle che continuano a investire nel valore della ricerca che va la mia profonda riconoscenza», conclude il Prof. Martino.
Credits di tutte le immagini di microscopia: Svetlana Bezukladova e Valeria Berno, Università Vita-Salute San Raffaele e IRCCS Ospedale San Raffaele