Comprendere come il cervello umano prende decisioni, elabora le emozioni e regola l’umore è una delle sfide centrali delle neuroscienze contemporanee.
Negli ultimi anni, nuove tecnologie hanno iniziato a offrire ai ricercatori la possibilità di studiare i circuiti cerebrali profondi con una precisione sempre maggiore. Tra queste, la stimolazione cerebrale a ultrasuoni sta emergendo come uno strumento promettente per indagare i meccanismi neurali alla base dei comportamenti umani complessi.
Immaginiamo una semplice situazione quotidiana. È l’inizio dell’anno e, come molte persone, decidiamo di iscriverci a un corso in palestra. Navighiamo sui siti web delle palestre alla ricerca dell’opzione più adatta a noi. Confrontiamo prezzi, sconti e offerte, scegliamo un corso e procediamo con l’iscrizione, ma alla fine scopriamo che le iscrizioni sono chiuse.
Di conseguenza, dobbiamo cambiare la nostra scelta. Tuttavia, ricorderemo la nostra prima preferenza per decisioni future, che potranno guidarci a sceglierla se sarà ancora conveniente e le iscrizioni riapriranno.
In tutti i casi, ogni decisione che prendiamo nasce da una complessa interazione tra memoria, emozione e cognizione, processi che hanno origine nelle profondità del cervello e che modellano le nostre azioni quotidiane e ciò che siamo. Tuttavia, identificare in modo causale i circuiti neurali alla base di questi processi profondi con una risoluzione sub-millimetrica rimane una grande sfida per le neuroscienze moderne.
Questo nonostante strumenti come EEG e fMRI, che correlano l’attività cerebrale con comportamento, umore e cognizione, ma non possono stabilire relazioni causali. Per dimostrare legami causali, i ricercatori devono essere in grado di perturbare direttamente l’attività cerebrale e misurare i cambiamenti comportamentali risultanti. Allo stesso tempo, metodi non invasivi che abbiano sufficiente precisione spaziale e capacità di raggiungere regioni cerebrali profonde sono ancora limitati.
È proprio questo divario scientifico e tecnologico che la ricerca del Dr. Davide Folloni, vincitore di un ERC Starting Grant nel 2025, vuole colmare. Nel suo laboratorio recentemente avviato presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, mira a sviluppare nuove tecniche di stimolazione cerebrale a ultrasuoni per rispondere alle seguenti domande:
Possiamo tradurre questi approcci nella pratica clinica e utilizzarli per trattare disturbi neurologici e psichiatrici?
Con una formazione in Psicologia Clinica e Neuroscienze, il Dr. Folloni è da tempo interessato ai meccanismi neurali alla base del comportamento umano. «Perché facciamo determinate scelte, come le emozioni cambiano nel corso della vita e come il contesto sociale plasma ciò che diventiamo: trovo affascinanti tutte queste domande », spiega.
Per studiare in modo causale le complesse relazioni tra cervello e comportamento, durante il suo dottorato all’Università di Oxford il Dr. Folloni ha sviluppato protocolli di stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati (TUS), un metodo emergente di stimolazione cerebrale non invasiva.
Rispetto a tecniche consolidate come la stimolazione magnetica transcranica o la stimolazione elettrica, la TUS offre due vantaggi principali: una maggiore capacità di penetrazione nelle profondità del cervello e una maggiore risoluzione spaziale.
Questa tecnologia può modulare in maniera focalizzata specifiche regioni cerebrali e sottocorticali, tra cui l’amigdala, i gangli della base e le aree orbitali profonde, e, se combinata con la fMRI, permette di osservare come le perturbazioni locali si propagano attraverso reti cerebrali distribuite.
In lavori precedenti, il Dr. Folloni e i suoi colleghi hanno utilizzato una combinazione di fMRI e TUS per studiare l’apprendimento associativo e la scelta controfattuale, cioè come il cervello apprende quale sia la scelta migliore e come utilizza questo apprendimento per guidare decisioni future.
In questi studi, i ricercatori hanno analizzato il contributo di tre diverse aree cerebrali coinvolte nel decision-making: l’ippocampo, la corteccia orbitofrontale laterale e la corteccia cingolata anteriore. Hanno osservato che, dopo aver appreso l’associazione tra ogni opzione disponibile e il suo risultato, il cervello prende decisioni mantenendo la memoria di tutte le alternative possibili, che conserva per valutazioni future, anche quando queste opzioni non sono disponibili nell’immediato.
Le immagini fMRI hanno correlato l’attività dell’ippocampo al mantenimento della memoria delle opzioni apprese, l’attività della corteccia cingolata anteriore alla valutazione della necessità di modificare il comportamento per allinearlo ai valori esistenti, e l’attività della corteccia frontale laterale all’apprendimento, alla pianificazione e all’aggiornamento delle decisioni.
Inoltre, utilizzando la stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati per interferire con l’attività della corteccia cingolata anteriore, i ricercatori hanno dimostrato il legame causale tra l’attività in questa specifica regione cerebrale e la valutazione delle scelte alternative, comprese quelle non immediatamente disponibili.
Tornando all’esempio della palestra, diverse regioni cerebrali contribuiscono in modo complementare a questo processo decisionale. L’ippocampo svolge un ruolo chiave nel rappresentare i ricordi delle diverse opzioni di corso incontrate durante la navigazione dei siti web delle palestre.
Quando il corso preferito torna disponibile, regioni come la corteccia cingolata anteriore diventano importanti per valutare se vale la pena cambiare comportamento, soppesando preferenze passate, obiettivi attuali e vincoli contestuali.
Queste valutazioni interagiscono con i processi corticali prefrontali coinvolti nella pianificazione e nell’esecuzione delle azioni, guidando infine la decisione di iscriversi all’opzione preferita.
Tali scelte non dipendono da una singola area cerebrale. Al contrario, emergono da interazioni coordinate tra circuiti cerebrali profondi distribuiti, che supportano memoria, valutazione e controllo cognitivo. Comprendere come questi circuiti interagiscono è uno degli obiettivi centrali delle neuroscienze contemporanee, e un ambito in cui la stimolazione cerebrale a ultrasuoni potrebbe offrire nuove prospettive.
Il progetto finanziato dall’ERC che il Dr. Folloni sta ora avviando in UniSR si basa su queste osservazioni preliminari per studiare i meccanismi neurali alla base del processo decisionale e della regolazione dell’umore applicando la stimolazione transcranica a ultrasuoni focalizzati negli esseri umani.
Nello specifico, molti di questi circuiti convergono in regioni cerebrali profonde come l’amigdala e in strutture corticali profonde come la corteccia cingolata anteriore, aree che la TUS può colpire selettivamente.
«Inizialmente utilizzeremo la TUS su partecipanti sani per comprendere come la modulazione mirata di specifici circuiti alteri il comportamento», afferma il Dr. Folloni.
Nelle neuroscienze cliniche, gli interventi causali sui circuiti cerebrali profondi coinvolgono solitamente pazienti sottoposti a trattamenti invasivi, i cui cervelli sono già stati modificati dalla malattia e da trattamenti farmacologici a lungo termine. Un esempio è la stimolazione cerebrale profonda utilizzata nel morbo di Parkinson. Gli ultrasuoni non invasivi, al contrario, consentono ai ricercatori di studiare gli stessi circuiti in cervelli sani in modo sicuro.
Questo approccio permette agli scienziati di analizzare come la variabilità naturale nel funzionamento dei circuiti sia correlata al comportamento e come una modulazione temporanea possa spingere il sistema verso o lontano da stati patologici.
Il progetto integra la TUS con MRI, modellizzazione computazionale, compiti comportamentali e misurazioni autonome. L’obiettivo non è solo rilevare cambiamenti, ma mappare come specifiche modulazioni dei circuiti si propagano attraverso i sistemi neurali e si traducono in comportamento.
Nel lungo termine, questa ricerca segue un percorso traslazionale: dalla mappatura causale in individui sani a studi guidati da ipotesi in popolazioni di pazienti, fino allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che possano affiancare gli approcci esistenti di stimolazione cerebrale non invasiva.
«In questo senso», conclude il Dr. Folloni, «il San Raffaele offre un ecosistema unico in cui le strette interazioni tra ricerca e pratica clinica, combinate con poli tecnologici come Neurotech, il centro di neuroriabilitazione fondato congiuntamente tra UniSR e l’Ospedale San Raffaele e diretto dal Prof. Massimo Filippi, creano un terreno fertile per l’innovazione che può avere un impatto reale sui pazienti».