A maggio 2026 la diagnosi precoce di Alzheimer ha fatto un passo avanti concreto: alcuni test del sangue hanno ottenuto la marcatura CE in Europa, secondo la normativa IVDR, un passaggio che permette di usarli su piattaforme automatizzate nei laboratori clinici, su scala più ampia rispetto al passato. Fino a due anni fa, nel 2024, i biomarcatori ematici erano quasi esclusivamente strumenti di ricerca. «Oggi i biomarcatori possono concretamente entrare nel percorso diagnostico specialistico», sottolinea Massimo Filippi, professore ordinario di Neurologia all'Università Vita-Salute San Raffaele e direttore del Centro Alzheimer dell'IRCCS Ospedale San Raffaele. Resta però da chiarire quali test funzionino davvero, per chi, e con quali limiti.
Arrivare a una diagnosi precoce di Alzheimer permette di impostare per tempo il trattamento dei sintomi, correggere i fattori di rischio modificabili e programmare il follow-up. «Ricevere una diagnosi nelle fasi iniziali è diventato ancora più importante rispetto a pochi anni fa», osserva Filippi: oggi esistono terapie capaci di intervenire sui meccanismi biologici della malattia, autorizzate in Unione Europea per pazienti con Alzheimer sintomatico nelle fasi iniziali, la cui efficacia è maggiore proprio in questa finestra temporale. Grazie a Filippi avevamo già raccontato perché conviene agire il prima possibile sulla malattia.
Fino a poco tempo fa i biomarcatori ematici non erano ancora entrati nella pratica clinica sia per problemi di standardizzazione sia per un tema di disponibilità. La valutazione clinica e neuropsicologica, insieme alla risonanza magnetica cerebrale, restava il punto di partenza della diagnosi; per dimostrare la biologia della malattia si ricorreva ai biomarcatori nel liquor cerebrospinale o alla PET amiloide.
Negli ultimi due anni le evidenze sui biomarcatori plasmatici si sono finalmente consolidate. «Tra questi, p-tau217 è oggi quello che ha mostrato le migliori prestazioni per identificare la patologia di Alzheimer, con un livello di accuratezza che, utilizzando test adeguatamente validati, possono avvicinarsi a quelle dei biomarcatori liquorali e della PET», dice Filippi.
Nel 2025 sono arrivate le prime linee guida cliniche dedicate ai biomarcatori ematici: nei pazienti con deficit cognitivo valutati in un contesto specialistico, i test del sangue più accurati possono essere usati come triage e, quando raggiungono sensibilità e specificità molto elevate, anche come conferma diagnostica, riducendo il ricorso a procedure più invasive.
Il passaggio regolatorio è stato rapido. «Nel maggio 2025 la FDA statunitense ha autorizzato il primo test ematico destinato a supportare la diagnosi di malattia di Alzheimer, basato sulla combinazione di p-tau217 e beta-amiloide 1-42. In Europa il passaggio più recente è avvenuto nel maggio 2026, con l'ottenimento della marcatura CE secondo la normativa IVDR per alcuni test automatizzati di p-tau217», racconta Filippi.
«L'uso diagnostico consigliato è previsto per le persone che presentano già un disturbo cognitivo. In questo caso un biomarcatore plasmatico può aiutarci a stabilire se alla base dei sintomi vi sia effettivamente la patologia biologica dell'Alzheimer», chiarisce il professore. Non parliamo quindi di screening a largo spettro sulla popolazione. Inoltre, un test ematico positivo va sempre integrato con la valutazione clinica. «Il biomarcatore non può essere interpretato indipendentemente dal contesto clinico: contano le prestazioni specifiche del test utilizzato, i cut-off adottati, le condizioni pre-analitiche e alcune caratteristiche del paziente, come età e funzione renale», precisa Filippi. Pesa anche la probabilità clinica pre-test, cioè quanto la valutazione precedente al prelievo sia già orientata verso una diagnosi di Alzheimer.
Tra i fattori che modulano il rischio di Alzheimer c'è la genetica: il gene APOE esiste in diverse varianti, o alleli, e chi eredita una o due copie della variante ε4 ha una probabilità maggiore di sviluppare la malattia rispetto a chi non la possiede. «È importante chiarire, però, che APOE4 non è un test diagnostico per l'Alzheimer», ricorda Filippi: una o due copie dell'allele ε4 aumentano il rischio di sviluppare la malattia, ma restano un fattore di rischio, non una certezza.
Con l'arrivo delle terapie anti-amiloide, conoscere il genotipo ha acquisito un peso legato alla sicurezza: in Europa questi anticorpi sono autorizzati per i pazienti che non hanno l'allele ε4 o ne hanno una sola copia, mentre chi ne ha due copie viene escluso dal protocollo, perché «i portatori di APOE ε4 presentano un rischio maggiore di sviluppare le cosiddette ARIA, alterazioni radiologiche associate alla terapia anti-amiloide, soprattutto nei portatori di due copie dell'allele», spiega il neurologo. Per chi è candidato a queste terapie, il test genetico diventa quindi parte della valutazione terapeutica.
«In Italia la vera sfida, oggi, non è più dimostrare che questi biomarcatori funzionano, ma integrarli in percorsi diagnostici standardizzati, garantirne il controllo di qualità e definirne accesso e rimborsabilità nel SSN», commenta Filippi.
La diagnosi precoce descritta finora riguarda persone con sintomi già presenti. La fase biologica della malattia inizia molto prima dei sintomi: l'accumulo di beta-amiloide e le altre alterazioni tipiche dell'Alzheimer possono comparire dai 10 ai 20 anni prima del deterioramento cognitivo, e in alcuni casi ancora più precocemente. Nella pratica clinica, la ricerca sistematica di queste alterazioni è riservata a chi presenta già sintomi: «la positività dei biomarcatori può indicare la presenza di un processo biologico compatibile con la malattia di Alzheimer anche molti anni prima dei sintomi, ma non significa che la persona presenti già una sindrome cognitiva, né permette di stabilire con certezza se e quando svilupperà un deterioramento evidente», chiarisce il professore. Per questo lo screening, cioè l'uso del test in una persona cognitivamente normale per prevedere cosa potrebbe accadere anni dopo, oggi non è raccomandato sulla popolazione generale.
Uno studio pubblicato su JAMA, basato su 2.684 persone cognitivamente normali seguite in sei coorti longitudinali, ha mostrato che valori più alti di p-tau217 si associano a un rischio maggiore di sviluppare in seguito un deterioramento cognitivo: nei soggetti con valori molto elevati, il rischio stimato di progressione a cinque anni era di circa il 38%, e l'associazione risultava ancora più marcata su un orizzonte di dieci anni. Lo studio in questione rappresenta un passaggio interessante perché sposta la domanda da "questa persona presenta la biologia dell'Alzheimer?" a "qual è la probabilità che questa persona sviluppi un deterioramento cognitivo nei prossimi anni?".
Resta però un limite importante: «non siamo ancora in grado di dire a una persona sana se svilupperà la malattia di Alzheimer tra un certo numero di anni. Il test esprime una probabilità, non un destino individuale», avverte il neurologo, che rimanda la conferma di questo approccio a studi di validazione su popolazioni non selezionate.
C'è anche un risvolto etico, prima ancora che clinico: «comunicare a una persona sana un rischio aumentato può avere conseguenze psicologiche, familiari e sociali rilevanti, senza poter offrire, ad oggi, un intervento terapeutico preventivo di efficacia dimostrata», avverte Filippi. «Più diventiamo capaci di prevedere il rischio, più diventano importanti consenso informato, counselling per le persone coinvolte e una corretta interpretazione probabilistica del risultato».
Il gruppo di Filippi studia anche come combinare i biomarcatori associati alla biologia dell’Alzheimer con altre fonti di dati. «Stiamo lavorando proprio nella direzione di una diagnosi sempre più multimodale e personalizzata», racconta il neurologo: l'obiettivo è integrare biomarcatori plasmatici, dati clinici e neuropsicologici, neuroimaging avanzato e informazioni genetiche, per capire se la combinazione permetta di diagnosticare la malattia con maggiore accuratezza e di identificare precocemente i pazienti che potrebbero beneficiare di più delle nuove terapie.
«Utilizziamo anche metodiche di intelligenza artificiale e machine learning per identificare pattern complessi che difficilmente possono essere riconosciuti considerando separatamente ciascun biomarcatore», aggiunge Filippi. «Ovviamente ricordando che un algoritmo è affidabile soltanto quanto i dati sui quali è stato sviluppato e validato». La ricerca condotta al Centro Alzheimer dell'IRCCS Ospedale San Raffaele ha tra i suoi obiettivi proprio quello di rendere la diagnosi precoce di Alzheimer sempre più accurata.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2851720