La ricerca in immunologia sta ridisegnando l’idea stessa di sistema immunitario: non un esercito uniforme che distingue amici da nemici, ma un insieme di risposte che cambiano da tessuto a tessuto, e talvolta all’interno dello stesso organo. Se ne è parlato a Tissue Immunity and Neuro-Immune Interactions, il primo simposio bilaterale tra Università Vita-Salute San Raffaele e Tsinghua University di Pechino, promosso dal professor Matteo Iannacone, ordinario di Patologia generale in UniSR e direttore dell’Istituto di Immunologia e Malattie Infettive dell’Ospedale San Raffaele (IRCCS), insieme al professor Hai Qi di Tsinghua University.
Dalla capacità del microambiente tumorale di neutralizzare l’attacco dei linfociti T, al dialogo tra sistema immunitario e sistema nervoso nelle malattie neurodegenerative, fino ai meccanismi che permettono alle cellule di memoria di riconoscere un patogeno incontrato anni prima: il simposio ha attraversato molti dei fronti aperti dell’immunologia contemporanea. Ne emerge una fotografia comune, quella di tessuti diversi - fegato, intestino, pancreas, sistema nervoso - che plasmano in modo specifico le risposte immunitarie e ne condizionano l’esito, dalla lotta al cancro alla difesa dalle infezioni.
L’esito di una risposta immunitaria non dipende solo dalle proprietà delle cellule immunitarie, ma anche dal tessuto in cui queste operano: ogni organo offre un ambiente anatomico, vascolare e metabolico unico, capace di orientare il riconoscimento degli antigeni, la comunicazione tra cellule vicine e l’esecuzione delle funzioni effettrici. Il professor Matteo Iannacone ha scelto di raccontare questi principi attraverso il fegato - uno dei modelli su cui lavora il suo gruppo - per la sua capacità di bilanciare costantemente la tolleranza verso antigeni innocui con la risposta efficace a patogeni e tumori.
Il gruppo ha svelato i circuiti molecolari e cellulari attraverso cui il fegato condiziona l’attivazione e il mantenimento dell’immunità adattativa, la “seconda” linea di difesa immunitaria che si acquisisce specificamente contro gli agenti patogeni con cui l’organismo può venire a contatto. I ricercatori hanno scoperto che i linfociti T CD8-positivinel fegato possono diventare disfunzionali attraverso un meccanismo distinto dalla classica exhaustion. Sulla base di queste scoperte, il gruppo ha individuato diverse strategie terapeutiche in grado di ripristinare la funzionalità dei linfociti T - basate sull’IL-2 sull’attivazione di 4-1BB, e sull’IL-27, come descritto in tre lavori pubblicati su Nature, Cell e Nature Immunology, rispettivamente. Il professore e il suo team stanno ora lavorando per tradurre questi approcci in applicazioni terapeutiche.
Il gruppo sta inoltre studiando come, nelle lesioni tumorali di grandi dimensioni, le cellule endoteliali vengano riprogrammate per limitare la sorveglianza immunitaria esercitata dai linfociti T, e ha già individuato strategie in grado di invertire questo programma - un filone di ricerca ancora in corso i cui risultati saranno resi noti nei prossimi mesi.
Uno dei temi cardine del simposio è stato il rapporto tra tumore e microambiente circostante, un fattore chiave per il successo dell'immunoterapia oncologica - le strategie terapeutiche volte a potenziare la risposta immunitaria contro il cancro. Diversi gruppi partecipanti hanno discusso i fattori che impediscono ai linfociti di organizzare una risposta antitumorale efficace, tra cui ci sono le caratteristiche stesse della massa tumorale, la presenza di cellule T regolatorie che spengono l’attività immunitaria e un microambiente tumorale ostile. Quest’ultimo è stato al centro dell’intervento del professor Renato Ostuni, che ha raccontato come i macrofagi possano in alcuni casi favorire la sopravvivenza e la progressione del carcinoma pancreatico duttale, la forma più aggressiva di tumore del pancreas.
Usando tecniche di trascrittomica a singola cellula e trascrittomica spaziale, il gruppo del professore ha individuato una sottopopolazione di macrofagi che nel tumore del pancreas riattiva un programma molecolare simile a quello della rigenerazione dei tessuti dopo una ferita. Al centro c’è la prostaglandina E2, una molecola in grado di sopprimere l’attività dei linfociti T e di creare così un microambiente tumorale ostile alla risposta antitumorale. Questo processo potrebbe spiegare, almeno in parte, l’inefficacia dell’immunoterapia nei tumori solidi come quello pancreatico.
A proposito delle sfide dell’immunoterapia nei tumori solidi, nel secondo giorno di simposio la dottoressa Monica Casucci ha raccontato gli ultimi studi del suo gruppo, dedito alla ricerca di bersagli terapeutici per le terapie adottive CAR-T, oggi approvate per alcuni tumori ematologici, ma ancora inefficaci contro i tumori solidi. Questo accade per tre ragioni: l’ostilità del microambiente tumorale, l’impenetrabilità della massa tumorale, fisicamente inaccessibile alle cellule ingegnerizzate, e la mancanza di bersagli specifici, espressi esclusivamente dal tumore.
In uno studio pubblicato lo scorso anno su Science Translational Medicine, Casucci e il suo team hanno identificato CDH17, una glicoproteina distribuita su tutta la superficie delle cellule tumorali, ma confinata alle giunzioni cellulari laterali nelle cellule sane, dove rimane inaccessibile alle cellule CAR-T. Questa peculiare distribuzione rende CDH17 un bersaglio particolarmente promettente per le terapie cellulari adottive contro le metastasi epatiche del tumore del colon-retto. Forte di questi risultati, il gruppo prevede ora di avviare uno studio clinico di fase 1/2 per valutare una terapia CAR-T diretta contro CDH17, con l'obiettivo di potenziare l’efficacia dell'immunoterapia dei tumori solidi.
Il pubblico durante Tissue Immunity and Neuro-Immune Interactions, il primo simposio bilaterale tra UniSR e Tsinghua University dedicato all'immunologia dei tessuti e al dialogo tra sistema immunitario e sistema nervoso
La trasversalità del sistema immunitario emerge anche dal suo dialogo con altri organi, come dimostra il coinvolgimento nelle malattie neurodegenerative, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Nel suo intervento, il Dr. Dario Bonanomi ha infatti mostrato che nella SLA la barriera emato-nervosa che protegge i nervi periferici diventa più permeabile in una fase precoce della malattia. Questo consente alle cellule mieloidi circolanti di accedere al tessuto nervoso e scatenare una risposta neuroinfiammatoria. Le osservazioni in biopsie di nervi motori di pazienti sono state estese in modelli animali di SLA, nei quali gli scienziati hanno osservato la marcata infiltrazione di neutrofili in seguito all’alterazione della barriera emato-nervosa. La rimozione di queste cellule immunitarie è in grado di migliorare sia lo stato della barriera che il quadro patologico dei nervi motori compromessi nella SLA.
Un esempio di come cervello e sistema immunitario condividano alcuni importanti attori molecolari arriva dal lavoro del gruppo della professoressa Li Wu. I ricercatori hanno infatti scoperto che il gene LRRK2, noto soprattutto per il suo coinvolgimento nella malattia di Parkinson, potrebbe svolgere anche un ruolo protettivo nei confronti della fibrosi polmonare. Negli studi condotti sui topi, l'assenza di questo gene e della proteina che produce è risultata associata a una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie nel polmone e a un peggioramento della fibrosi.
Il dibattito su interconnessione tra sistema immunitario e nervoso è stato infine arricchito dalle presentazioni della professoressa Maria Rescigno sul dialogo tra immunità, microbiota intestinale e cervello, del Dr. Andrea Cugurra - post-doc nel laboratorio del professor Iannacone - sulle interazioni neuroimmunitarie nel fegato, e della Dr. Coco Chu su quelle nell’intestino. La professoressa Daniela Latorre ha infine presentato la sua ricerca sull’autoreattività immunitaria delle cellule T nelle malattie neurodegenerative.
Un altro filo tematico del simposio ha riguardato la memoria immunitaria: come il corpo “ricorda” un’infezione o una vaccinazione, e perché a volte questo ricordo non basta a proteggerci da varianti future di uno stesso virus. Il prof. Hai Qi ha mostrato che solo una minoranza delle cellule di memoria B, quelle che hanno instaurato un dialogo più efficace con i linfociti T al momento della loro formazione, conserva davvero la capacità di rispondere in modo pronto a una seconda esposizione. Questo meccanismo può essere potenziato farmacologicamente, con risultati promettenti nei modelli animali di infezione influenzale.
La professoressa Federica Sallusto ha invece raccontato perché, tra le infinite porzioni di un virus che il sistema immunitario potrebbe riconoscere, solo una manciata di bersagli sono effettivamente identificati. La risposta, emersa da studi su volontari vaccinati, dipende non tanto da un limite del repertorio dei recettori dei linfociti T, quanto dal modo in cui le cellule elaborano e presentano l'antigene, la molecola che segnala la presenza di un agente estraneo come un virus. Questo risultato amplia la comprensione dei meccanismi della memoria immunitaria e fornisce nuove basi per identificare con più precisione bersagli efficaci per vaccini e future immunoterapie oncologiche, riducendo la probabilità di falsi positivi.
Il Dr. Marco De Giovanni ha infine mostrato come le moderne tecnologie di biologia spaziale stiano rivelando che il sistema immunitario non è organizzato in modo uniforme all'interno di uno stesso organo. Nell'intestino, ad esempio, il suo gruppo ha scoperto che le placche di Peyer, strutture linfoidi distribuite lungo il piccolo intestino, presentano una marcata regionalizzazione: quelle più prossimali sono specializzate nel promuovere risposte immunitarie di tipo cellulare, mentre quelle più distali favoriscono soprattutto la produzione di anticorpi. Questa scoperta apre la strada al concetto di medicina regionalizzata, un approccio ancora emergente che punta a sviluppare terapie capaci di modulare selettivamente specifiche aree dello stesso organo, anziché colpire indiscriminatamente l'intero tessuto o un singolo tipo cellulare.
Il simposio ha coniugato immunologia, neuroscienze, genomica, bioinformatica e medicina clinica, discipline che in UniSR e Tsinghua University lavorano già fianco a fianco nei rispettivi laboratori. È in questo intreccio che prende forma la collaborazione tra i due atenei.
«Confrontarsi con un’università del calibro di Tsinghua ci permette di superare i confini nazionali della ricerca e di costruire un dialogo scientifico che arricchisce entrambe le comunità. Mettere a fattor comune competenze diverse - dall’immunologia tissutale alla neuroimmunologia, dalla genomica alla bioinformatica - è essenziale per comprendere la logica con cui il sistema immunitario opera nei diversi organi e per tradurre queste conoscenze in nuove strategie terapeutiche. Simposi come questo pongono le basi per collaborazioni durature, a beneficio della ricerca biomedica internazionale e, in ultima analisi, dei pazienti» ha dichiarato il professor Iannacone.