Tumori ematologici: perché è importante classificarli

Più di cent’anni di medicina oncologica ci hanno insegnato quanto sia critico diagnosticare efficacemente un tumore per scegliere la terapia più adeguata a contrastarlo. Ogni diagnosi deve fondarsi su criteri internazionalmente riconosciuti e, ad esempio, oggi sappiamo che sotto la definizione di linfoma esistono più di 120 entità diverse l’una dall’altra. Tuttavia, mentre scriviamo, esistono due sistemi diversi per classificare i tumori del sangue e dei linfonodi. Da un lato la quinta edizione della classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO-HAEM5), pubblicata nel 2022; dall’altro la International Consensus Classification (ICC), elaborata nello stesso anno da un altro gruppo di esperti internazionali. Due linguaggi distinti per descrivere la stessa realtà biologica, il che, in alcuni casi, può portare a diagnosi diverse per lo stesso paziente, a seconda del sistema di riferimento adottato dall’emolinfopatologo.

Nel mese di marzo 2026, la comunità di esperte ed esperti internazionali nei tumori ematologici si è riunita a Chicago per il Classification Advancement Meeting. Tra i protagonisti di questo processo di consenso internazionale hanno partecipato anche i professori Maurilio Ponzoni, Andrés J. M. Ferreri e Paolo P. Ghia di Università Vita-Salute San Raffaele e IRCCS Ospedale San Raffaele. L’evento ha posto le premesse per il superamento della dicotomia tra i due sistemi e la costruzione di un’unica classificazione condivisa sotto l’egida della WHO.

Due sistemi, un paziente: perché è necessario unificare

La divergenza tra WHO-HAEM5 e ICC ha ricadute concrete nella pratica clinica e nella ricerca, e sulla vita stessa delle persone in attesa di una diagnosi. Come sottolineato in un editoriale pubblicato su Blood, che vede come cofirmatario anche il prof. Ponzoni in veste d’attuale Presidente dell’Associazione Europea di Ematologia (EA4HP), un sistema di classificazione unico e universalmente adottato è necessario per garantire:

• precisione nella cura del paziente,
• correttezza nell’arruolamento negli studi clinici,
• progresso terapeutico.

Quando laboratori nello stesso paese o in paesi diversi usano criteri classificativi non condivisi, i risultati degli studi clinici diventano difficilmente comparabili, e i trattamenti mirati perdono parte della propria fondatezza scientifica.

Un esempio proviene dai tumori della linea mieloide: classificarli è già un’operazione complessa e farlo con due sistemi diversi lo è ancora di più. Le difficoltà maggiori nella classificazione dei tumori mieloidi derivano dal fatto che le loro caratteristiche molecolari sono eterogenee e possono cambiare da paziente a paziente. La leucemia mieloide acuta ne è un esempio. I parametri per diagnosticarla, quali il valore soglia della quota delle cellule neoplastiche (blasti) nel midollo osseo e le anomalie genetiche ad esse collegate, sono stati ridefiniti più volte nel tempo. Le divergenze tra WHO-HAEM5 e ICC si aggiungono a questa complessità preesistente, amplificandola.

Come si classificano i tumori ematologici: l’entità clinico-patologica

Dare un nome a un tumore richiede centinaia di esperti e anni di lavoro. Per capirne le ragioni, basta considerare un caso concreto: il linfoma, un tumore che origina dalla proliferazione incontrollata dei linfociti, annovera più di un centinaio di entità diverse.

Il principio di base per ogni linfoma è quello di soddisfare i criteri dell’entità clinico-patologica: ogni tipo di linfoma viene riconosciuto come tale se sufficientemente tenuto distinto dagli altri sulla base di una combinazione di criteri.

Primo i criteri morfologici, cioè l’aspetto delle cellule al microscopio. Poi l’espressione di particolari marcatori immunofenotipici, cioè proteine di superficie che identificano il tipo cellulare, e successivamente le alterazioni citogenetiche e molecolari, ovvero le anomalie cromosomiche e genetiche riscontrate in ciascuna entità. A questo si aggiunge, in alcuni casi, il criterio clinico: la sede di insorgenza, la modalità di presentazione, il comportamento biologico del tumore.

L’esempio del linfoma diffuso a grandi cellule B

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il tumore ematologico più frequente, ed è caratterizzato da un’infiltrazione diffusa di linfociti B tumorali di grossa taglia. Quando questo linfoma insorge nei linfonodi, ha caratteristiche biologiche e una risposta alle terapie ben definite. Ma quando un linfoma con la stessa morfologia insorge nel sistema nervoso centrale si parla di un’entità completamente diversa, con prognosi e protocolli terapeutici distinti.

Il sistema nervoso centrale, infatti, è protetto da una barriera fisiologica, detta “ematoencefalica”, che protegge il tessuto cerebrale da farmaci, sostanze tossiche e altri fattori che circolano nel sangue. Anche i chemioterapici e gli anticorpi monoclonali correntemente usati per trattare il linfoma diffuso a grandi cellule B linfonodale (antracicline, alchilanti, rituximab, vincristina) difficilmente riescono ad attraversare questa barriera, per motivi biochimici e strutturali. Ne consegue che l’insorgenza di questo linfoma nel sistema nervoso centrale richiede l’utilizzo di altri farmaci, noti per la loro capacità di penetrare molto bene il sistema nervoso (metotressato, citarabina, thiotepa, nitrosouree).

«Al microscopio la morfologia del tumore è sempre la stessa, indipendentemente dalla regione corporea in cui si trova. Ma la forma insorta nel sistema nervoso centrale ha caratteristiche biologiche e di risposta terapeutica completamente diverse da quella dei linfonodi. In questo caso il criterio clinico, cioè sapere dove si trova il tumore, perfeziona la diagnosi morfologica al microscopio», spiega Ponzoni.

Sulla scorta di queste considerazioni è chiaro che costruire un consenso scientifico sulla classificazione richiede mesi di lavoro e riunioni preparatorie in tutto il mondo.

Medicina di precisione e classificazioni: due logiche che si completano

Oggi si parla molto di medicina di precisione, cucita sulle esigenze e le caratteristiche del singolo paziente. Le grandi classificazioni sembrano figlie di una logica differente, correndo il rischio di fondarsi su sistemi rigidi, costruiti per consenso e applicati a popolazioni numerose. In realtà non è così.

«Le terapie innovative hanno valore soltanto se stiamo parlando dello stesso tipo di malattia» sottolineano Ponzoni, Ferreri e Ghia. Ogni nuova entità classificata, ogni sottotipo di linfoma distinto con criteri rigorosi, è in realtà il presupposto per applicare una terapia mirata con sempre maggiore consapevolezza. Senza una classificazione precisa, uno studio clinico su un nuovo farmaco potrebbe raccogliere pazienti con caratteristiche biologicamente diverse, rendendo i risultati, di fatto, non interpretabili.

«Abbiamo la possibilità, sulla base dell’esperienza clinica, di avere un sospetto diagnostico ancora prima della biopsia. per la presentazione, per la sede, per la modalità di estensione della malattia. Poi il patologo ci dà supporto con l’analisi istopatologica, anche se alcuni tipi inattesi di linfomi non mancano. Ogniqualvolta c’è coerenza tra la clinica e la diagnostica, quella diagnosi è solida. Quando c’è discrepanza, bisogna ragionare con ancora più attenzione e andare più in profondità», commenta Ferreri.

La nuova classificazione OMS: tempi e tappe fino al 2028

Il processo è iniziato ben prima di Chicago e non si è concluso con il meeting di marzo 2026: va sottolineato il lavoro delle commissioni nei mesi precedenti il CAM, così come quello svolto nei mesi successivi.

I lavori preparatori diventeranno articoli scientifici, con lo scopo di suggerire quali potranno essere le tematiche più urgenti di cui si occuperà il futuro comitato editoriale OMS. Questo comitato nominerà nuovi sottogruppi, più ampi di quelli già al lavoro, che redigeranno i capitoli della nuova classificazione, ciascuno con pochi co-autori per ciascun tipo di tumore.

La tempistica prevista è ambiziosa: la nuova classificazione unificata potrebbe essere pubblicata tra la fine del 2027 e l’inizio del 2028, un record, considerando che di norma le classificazioni OMS vengono aggiornate ogni otto-dieci anni. Un'accelerazione che riflette la maturità del lavoro già compiuto e la consapevole, condivisa urgenza, nella comunità scientifica, di avere un unico riferimento per ragioni cliniche e di qualità della cura.

Bibliografia

Hasserjian RP et al. Advancing the classification of hematolymphoid neoplasms together: for patients, medicine, and science. Blood. 2026;147(9):915–919.

Aster JC. What’s in a name? Consequences of the classification schism in hematopathology. J Clin Oncol. 2023;41(8):1523–1526.