Invecchiamento biologico: cos’è e perché esiste

L’invecchiamento biologico spiega perché, in appena un secolo, l’aspettativa di vita in Italia sia raddoppiata, passando da 40 a oltre 80 anni. Un secolo fa, in una famiglia si moriva troppo presto per diventare nonni, e gli adulti poco più che quarantenni avevano già l'aspetto di una persona anziana. Oggi le cose sono cambiate: le coppie hanno pochi figli, spesso uno solo. La classica piramide demografica, con una base larga occupata dai bambini e un vertice stretto occupato dagli anziani, si è trasformata. Oggi è più simile a un vascello visto di fronte, con una base stretta di giovani e un corpo centrale che si allarga verso le età più avanzate. L'Italia condivide questo cambiamento demografico con il Giappone e con gran parte dei Paesi ad alto reddito. Ma perché invecchiamo, dal punto di vista della biologia, e perché non è detto che vivere più a lungo equivalga a vivere meglio? Ce lo racconta il professor Simone Cenci, associato di Biologia Molecolare in UniSR, geriatra e group leader presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele.

Come si definisce l’invecchiamento biologico

Tutti i viventi invecchiano, anche se la durata della vita animale e vegetale cambia radicalmente da specie a specie: foreste di conifere che durano migliaia di anni, pipistrelli che raggiungono longevità sorprendenti, insetti che vivono poche ore. Per la scienza, l'invecchiamento biologico è un processo intrinseco, progressivo e cumulativo. Intrinseco, perché dipende prevalentemente da un orologio biologico insito nelle cellule stesse; progressivo e cumulativo perché avanza gradualmente per accumulo di cambiamenti cellulari e corporei, piuttosto che per salti improvvisi.

Invecchiare è inevitabile. Nessuno stile di vita, per quanto virtuoso, può arrestare questo processo, che tuttavia può essere rallentato. Proprio sulla possibilità di modificare il decorso dell’invecchiamento si concentra oggi buona parte della ricerca in geroscienza, la disciplina che se ne occupa.

Più anni di vita, non sempre più anni di salute

La WHO stima una tendenza positiva verso la longevità: l’aspettativa di vita globale si allunga. Tuttavia, l’aumento dell’aspettativa di vita in salute sembra essere dovuto più a un declino della mortalità che all’incremento di anni vissuti senza disabilità. In altre parole, si vive più a lungo perché si muore di meno, non perché si vive meglio. Buona parte degli anni guadagnati nel tempo è oggi purtroppo minacciata da malattie croniche a base infiammatoria, quali le condizioni cardiovascolari, metaboliche, neurodegenerative, che spesso tendono a presentarsi insieme.

Fino a poco tempo fa si pensava che esistessero due traiettorie distinte: un invecchiamento "sano" e uno "malato", da studiare separatamente per trovarne i meccanismi specifici. Oggi sappiamo invece che l'invecchiamento biologico stesso, anche in assenza di malattia conclamata, è il principale fattore che predispone a quasi tutte le patologie croniche dell'età avanzata, come evidenziato dal professor Luigi Ferrucci, direttore scientifico del National Institute on Aging statunitense.

«Ottant'anni fa una diagnosi di tumore era un evento raro. Oggi riguarda circa un uomo su due e una donna su tre. Questo perché le persone vivono abbastanza a lungo perché aumenti la probabilità di sviluppare mutazioni al DNA che poi si traducono in un aumentato rischio tumorale», spiega Cenci. Questi cambiamenti nella demografia dell’invecchiamento hanno implicazioni sociali ed economiche dirette. In Italia si stimano tra i 7 e gli 8,5 milioni di caregiver, quali badanti professionali e familiari che assistono informalmente un parente anziano, a fronte di circa 170.000 medici in servizio.

Meccanismi di base per malattie molto diverse

Secondo questa visione, malattie croniche molto diverse tra loro, come l’osteoartrite, l'osteoporosi, il diabete, la demenza, condividono gli stessi meccanismi cellulari di base. «La malattia parla solo la lingua diversa dell'organo che smette di funzionare, ma i meccanismi che causano la sua comparsa sono gli stessi per tutti gli organi. Questo potrebbe significare che una terapia sviluppata per una malattia potrebbe funzionare anche per un'altra», chiarisce Cenci. È il principio dietro il drug repurposing , il riposizionamento di farmaci già esistenti e progettati per una condizione su nuovi bersagli terapeutici.

Perché invecchiamo: l'evoluzione non ha un piano per noi

Se l'invecchiamento è un fenomeno universale, viene da chiedersi quale sia il suo senso evolutivo, se possa per esempio servire al mantenimento della specie. Tuttavia, le evidenze scientifiche raccolte finora non supportano questa ipotesi. Immaginiamo un ingegnere che progetta una sonda per una missione verso Marte. Allo scopo, costruisce sistemi di autoriparazione capaci di mantenere la sonda funzionante finché non ha completato il suo compito, che è raccogliere dati e trasmetterli sulla Terra. Tuttavia, conclusa la missione, nessuno si preoccupa di progettarne la distruzione e la sonda semplicemente smette di essere mantenuta, degradandosi. «Noi siamo quella sonda nello spazio: l'evoluzione non ha nessun motivo per farci, o per non farci, invecchiare, eppure nel tempo perdiamo i pezzi», dice Cenci.

Il soma usa e getta e la senescenza cellulare

Uno dei pilastri teorici della geroscienza è la teoria del soma usa e getta formulata nel 1977 dal biologo Thomas Kirkwood. Secondo lo scienziato, l'organismo investe le risorse disponibili per restare in salute e fertile durante l'età riproduttiva, ma, una volta superata quella fase, non esiste più alcuna pressione evolutiva, né a favore né contro la sopravvivenza. Un concetto complementare è quello della pleiotropia antagonista, per cui gli stessi meccanismi biologici che ci proteggono da giovani diventano dannosi in età avanzata. L'infiammazione ne è l'esempio più rappresentativo. Nei primi decenni di vita l’infiammazione è necessaria per rimarginare le ferite e proteggerci dagli attacchi dei patogeni, ma dopo i cinquant'anni lo stesso processo contribuisce a molte delle malattie croniche tipiche di chi sta invecchiando.

Lo stesso vale per la senescenza cellulare, il meccanismo per cui una cellula smette di proliferare per non trasformarsi in cellula tumorale. Anche questa è una risposta protettiva, ma l’accumulo di cellule senescenti nei tessuti nel tempo crea un ambiente cronicamente infiammato che favorisce le malattie. «Poiché l'invecchiamento non è un tratto conservato dall'evoluzione per qualche vantaggio adattativo, la buona notizia è che si può, in linea di principio, intervenire per modificarlo», commenta Cenci.

Perché le donne invecchiano meglio degli uomini

L’invecchiamento biologico avviene diversamente per maschi e femmine. In quasi tutte le popolazioni umane, e in quasi tutti i mammiferi selvatici, le femmine vivono in media più a lungo dei maschi. Il divario è di circa quattro anni e si mantiene stabile da decenni, attraverso culture, etnie e abitudini di vita molto diverse tra loro. «Le donne vivono di più perché invecchiano meglio, non perché sono più virtuose nei comportamenti», chiarisce Cenci. Le basi biologiche di questa differenza non sono note, ma qualche indizio ce lo dà, circa mezzo miliardo di anni fa, l'evoluzione nei vertebrati di tre elementi: lo scheletro mineralizzato, il sistema immunitario adattativo, che trova sede proprio nel midollo osseo, e il recettore degli estrogeni, una proteina che li trasforma da prodotti del metabolismo a ormoni veri e propri.

Gli estrogeni nutrono e supportano lo scheletro e le cellule del sistema immunitario e questo spiega perché le donne, esaurita la funzione ovarica, sperimentano un calo significativo della densità ossea. Anche gli uomini producono estrogeni a partire dagli androgeni, ma lo fanno in quantità minori. Questo può contribuire a spiegare perché i loro tessuti invecchino prima di quelli delle donne, portando a profili clinici molto diversi tra i due sessi. Gli uomini sviluppano infatti più spesso comorbidità cardiovascolari e metaboliche a esordio precoce, le donne invece presentano più frequentemente malattie dello scheletro e delle articolazioni, come osteoporosi e osteoartrite. La demenza è più frequente tra le donne che tra gli uomini. Non è una differenza biologica, ma il riflesso della loro maggiore longevità media.

Anche tra i centenari il divario per sesso è netto: sono nove le donne per ogni uomo con almeno cento anni, un rapporto che sale a diciannove a uno tra i supercentenari, persone che hanno raggiunto o superato i 110 anni di età. «Tuttavia, se stratifichiamo i centenari per stato di salute, emergono tre profili distinti di persone, distribuite in proporzioni pressoché uguali», spiega Cenci. Il primo gruppo è quello degli escapers, i fuggitivi: queste persone non sviluppano quasi malattie legate all'età, mantenendo capacità funzionali paragonabili a quelle di soggetti molto più giovani. Il secondo gruppo è quello dei delayers, i ritardatari, che sviluppano le stesse malattie della popolazione generale, ma con un ritardo di circa vent'anni. Il terzo gruppo, i survivors, i sopravvissuti, convive con patologie croniche anche per trent'anni senza sviluppare le complicanze d'organo attese, «segno che i loro tessuti hanno adottato, nel tempo, strategie capaci di limitare il danno. È proprio in quest'ultimo gruppo che la presenza femminile è ancora più marcata».

Cosa i pipistrelli possono insegnarci sulla longevità

Un ultimo filone di ricerca guarda alla longevità da una prospettiva comparata tra specie diverse. Nei mammiferi, la durata della vita correla in modo molto stretto con la massa corporea: un topo di venti grammi vive circa due anni, una balena di due tonnellate ne vive circa duecento. Calcolando un quoziente di longevità, cioè correggendo la durata della vita per la massa corporea attesa, quasi tutte le specie si allineano intorno a un valore costante. «L'essere umano, però, si discosta nettamente da questa regola: vive circa tre volte più a lungo di quanto la sua massa corporea farebbe prevedere», dice Cenci.

Ancora più fuori scala sono i pipistrelli, che a parità di massa raggiungono un quoziente di longevità fino a dieci volte superiore alla media dei mammiferi. Questi animali superano in longevità persino la talpa nuda (naked mole rat), un roditore sotterraneo protetto dalla predazione, molto studiato in ricerca per le sue peculiari caratteristiche immunitarie. Ogni notte i pipistrelli sono sottoposti a uno stress metabolico senza eguali tra i mammiferi: durante il volo attivo, la loro frequenza cardiaca può superare gli 800 battiti al minuto, mentre la temperatura corporea raggiunge i 45-50 gradi. «In queste condizioni, qualsiasi altro mammifero andrebbe incontro a un arresto cardiaco o, a livello cellulare, alla denaturazione delle proteine, un fenomeno letale per le cellule. Eppure, i pipistrelli non mostrano segni macroscopici di invecchiamento, sviluppano tumori con frequenza estremamente bassa e mantengono capacità cognitive avanzate, come l'ecolocalizzazione o comportamenti sociali complessi, fino a un'età equivalente, in termini umani, a diverse centinaia di anni», racconta Cenci.

Perché studiare i pipistrelli e con quali obiettivi

Il laboratorio di geroscienza del prof. Cenci include un gruppo che studia i pipistrelli per capire quali meccanismi cellulari permettano loro di tollerare uno stress che per l'uomo sarebbe mortale. Il fenomeno prende il nome di ormesi, cioè la capacità di uno stress moderato e sub-letale di attivare in maniera duratura risposte cellulari protettive, la stessa logica alla base dell'attività fisica regolare o della vaccinazione. Forse non è un caso che in cinese “pipistrello” si dica bianfu, omofono della parola che nella stessa lingua significa "longevità”. Capire come questi organismi abbiano sviluppato strategie di resistenza cellulare così efficaci è l’obiettivo del progetto internazionale Bat1K, che sta sequenziando il genoma di tutte le specie di pipistrelli per individuarne le basi genetiche della longevità: la prima fase, già completata, ha prodotto oltre 100 genomi di riferimento. «Non cerchiamo tanto l'elisir di lunga vita di Harry Potter, quanto piuttosto la possibilità di aggiungere vita ai nostri anni, oltre che anni alla nostra vita», conclude.

Bibliografia

Dasatinib + quercetina, primo trial clinico sull’uomo (14 pazienti con nefropatia diabetica, riduzione di marcatori di senescenza cellulare e miglioramento della funzionalità fisica) - Hickson L.J. et al., “Senolytics decrease senescent cells in humans”, EBioMedicine, 2019.

Bat1K, oltre 100 genomi di riferimento assemblati in fase 1 — Cooper L.N. et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2024.

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