Tumore al pancreas: la ricerca che guarda sotto la punta dell’iceberg

Nel 2024 in Italia sono stati stimati 13.585 nuovi casi di tumore al pancreas, di cui oltre il 90% sono rappresentati dall’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC). La malattia, che ha una sopravvivenza a 5 anni dell’11% negli uomini e del 12% nelle donne, è una delle neoplasie più difficili da trattare, sia perché la diagnosi è spesso tardiva, a causa di sintomi vaghi o aspecifici, sia perché le terapie disponibili spesso sono scarsamente efficaci.

Per descrivere il PDAC, il professor Michele Reni, docente associato di Oncologia medica in UniSR e direttore del programma strategico di coordinamento clinico del Pancreas Center presso IRCCS Ospedale San Raffaele, usa l'immagine dell'iceberg. «Gli esami radiologici standard vedono solo la parte emersa della malattia, di cui non conosciamo la reale estensione che resta per gran parte sommersa e non visibile. Questo tumore si comporta diversamente dagli altri. Se in oltre il 50% dei pazienti il tumore si presenta alla diagnosi già con metastasi documentabili al fegato, al peritoneo, ai polmoni o ai linfonodi extraregionali, una sua peculiarità è che sono quasi sempre presenti metastasi, che gli esami strumentali non sempre riescono a documentare».

Il PDAC si distingue per un ambiente circostante ricco di cellule infiammatorie, fibre e tessuto connettivo, che ostacolano l’ingresso e l’azione antitumorale dei linfociti T. Questa caratteristica spiegherebbe anche perché strategie di immunoterapia come gli inibitori dei checkpoint immunitari, che sbloccano l’azione di attacco dei linfociti T, risultino inefficaci nel PDAC.

«Il patologo Aldo Scarpa descrive il PDAC come una cicatrice con dentro delle cellule: un tumore che ha poche cellule, racchiuso in una sorta di cotenna. Non è del tutto chiaro se la corazza sia un tentativo dell’organismo di proteggersi dal tumore, o se sia uno scudo che questo sviluppa contro il sistema immunitario. Sappiamo che i tentativi di demolirla hanno prodotto più di un fallimento e, in alcuni casi, un'evoluzione più aggressiva della malattia», commenta Reni. Per tutte queste caratteristiche, le opzioni terapeutiche per il PDAC oggi sono ancora limitate. La chemioterapia fa affidamento su un numero ristretto di farmaci, mentre la chirurgia e la radioterapia sono utilizzabili soltanto in casi selezionati.

Il potenziale di daraxonrasib nel tumore al pancreas

Oltre il 90% dei tumori pancreatici presenta una mutazione acquisita del gene KRAS, della famiglia RAS, che codifica per una proteina che normalmente regola la proliferazione cellulare. Quando il gene è mutato, la proteina è sempre attiva, e questo causa la proliferazione incontrollata delle cellule e quindi il tumore. La ricerca ha tentato più volte di trovare farmaci in grado di bersagliare questo meccanismo, senza tuttavia avere successo. Solitamente, i farmaci agiscono legandosi al proprio bersaglio in un punto preciso, come una cavità o una “tasca” nella struttura, per bloccarne il funzionamento; un po' come fa un fermo che impedisce a una porta di richiudersi. RAS, però, ha una superficie piuttosto liscia, per cui è difficile "agganciarvi" un farmaco e quindi bloccarla.

Un importante passo avanti per bersagliare RAS è stato fatto a maggio 2026, quando al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) è stato presentato daraxonrasib, un nuovo farmaco inibitore di RAS, per le persone con PDAC metastatico refrattario alle terapie di prima linea, cioè resistenti al primo trattamento somministrato. In uno studio di fase 3 su 500 pazienti, pubblicato sul New England Journal of Medicine, daraxonrasib ha quasi raddoppiato la sopravvivenza mediana, portandola a 13,2 mesi rispetto ai 6,7 calcolati per il trattamento con la sola chemioterapia. In altre parole, circa la metà delle persone che avevano ricevuto il farmaco era ancora viva dopo 13,2 mesi, mentre la metà di chi aveva ricevuto la sola chemioterapia era ancora viva dopo 6,7 mesi.

Leggere correttamente i risultati su daraxonrasib

Il risultato di daraxonrasib nello studio di fase 3 è stato accolto molto positivamente dalla comunità oncologica mondiale, e daraxonrasib è diventato un ulteriore strumento per la medicina per bloccare il meccanismo alla base della maggior parte dei PDAC metastatici. Ad agosto 2026, la Food and Drug Administration, l’agenzia statunitense per i medicinali e gli alimenti, ha approvato l’uso di daraxonrasib per le persone con PDAC metastatico che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica o che non possono riceverne una sistemica di combinazione, cioè basata sull’uso concomitante di più farmaci.

La European Medicines Agency (EMA), l’agenzia europea per i medicinali, ha avviato a luglio 2026 una revisione per fasi di daraxonrasib, che esamina i dati man mano che diventano disponibili per accorciare i tempi di valutazione. A ottobre 2026 il suo Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha espresso parere positivo all’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco per gli adulti con PDAC metastatico che hanno già ricevuto almeno una terapia sistemica. La decisione finale, che rende effettiva l’autorizzazione in tutta l’Unione europea, spetta ora alla Commissione europea.

«L'inibizione di RAS con daraxonrasib segna l'inizio di un cambiamento nel trattamento del cancro al pancreas, storicamente resistente a numerosi tipi di terapie», dice il professor Reni, che su Med ha pubblicato un commento sul potenziale del farmaco. Tuttavia, i risultati ottenuti con questo farmaco, sebbene molto importanti, vanno interpretati con cautela. I dati pubblicati sul New England Journal of Medicine vengono da un’analisi ad interim, cioè condotta prima della completa maturazione dei risultati prevista dello studio, e le persone trattate sono state seguite per un periodo ancora breve: troppo poco per capire se il farmaco modifichi il decorso della malattia a lungo termine.

Inoltre, il gruppo di controllo, con cui è stato confrontato il gruppo che ha ricevuto il farmaco, è metodologicamente fragile. «Il 15% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con la chemioterapia non ha in realtà ricevuto nessuna terapia. Inoltre, la maggior parte delle persone assegnate alla chemioterapia ha ricevuto schemi di trattamento non supportati dall’evidenza scientifica. Questo disegno sperimentale, unito al follow-up a breve termine, non consente di trarre conclusioni definitive sul pieno potenziale di daraxonrasib. Servono dati più maturi per capire quanto questo farmaco potrà cambiare il decorso della malattia oppure se questa diventerà rapidamente resistente al trattamento, come già accaduto con altri inibitori di RAS. È plausibile che in futuro la terapia del PDAC sarà una combinazione di farmaci inibitori di RAS, come daraxonrasib, chemioterapia e altre opzioni», spiega Reni.

Schemi terapeutici per il tumore al pancreas: da CASSANDRA a Loch Ness e GIOTTO

Reni è impegnato da oltre trent’anni nella ricerca di nuove terapie per il tumore del pancreas, grazie anche al supporto concreto delle associazioni di pazienti, come Codice Viola e My Everest. Da questo percorso è nato PAXG, uno schema terapeutico basato sull’uso di quattro farmaci chemioterapici, i cui risultati nel PDAC asportabile chirurgicamente e ai limiti dell’asportabilità chirurgica sono stati presentati al congresso annuale di ASCO 2025 e poi pubblicati su The Lancet. Lo studio di fase 3 CASSANDRA ha confrontato PAXG con lo schema mFOLFIRINOX, lo standard di chemioterapia per il tumore del pancreas, somministrato prima della chirurgia.

«Rispetto a mFOLFIRINOX, PAXG ha prolungato il tempo libero da eventi legati alla malattia. A tre anni dall'inizio del trattamento, le persone senza recidive, progressioni o altri fallimenti della terapia erano oltre il doppio rispetto alle persone che avevano ricevuto il regime mFOLFIRINOX», racconta Reni, che ad oggi sta proseguendo le ricerche con un nuovo progetto, Loch Ness. Il nome indica il sommerso della malattia che rimane dopo l'intervento chirurgico: cellule non visibili che possono riemergere come recidiva. «Lo studio è rivolto a pazienti operati dopo PAXG, e confronterà una terapia di mantenimento a bassa dose con l'attuale scelta di non somministrare altro al termine del percorso combinato di chemioterapia e chirurgia. Non parte dall'idea che il problema sia risolto e il tumore completamente eliminato, ma dal tentativo di intervenire prima che la malattia torni a essere visibile».

Il professore guida inoltre il progetto GIOTTO, dedicato alle persone tra 75 e 85 anni, che spesso sono sottorappresentate negli studi clinici dedicati a questa malattia. L'obiettivo è individuare la chemioterapia più adatta a questa categoria, tenendo conto anche dell’impatto che il trattamento ha sulla qualità della vita delle persone, oltre che sul tumore in sé.

Fare rete contro il tumore al pancreas

Oltre agli studi clinici classici su farmaci e terapie, Reni lavora per migliorare e anticipare il più possibile la gestione terapeutica dei pazienti affetti da tumore al pancreas. È il caso del registro osservazionale ANITA, che il professore ha attivato in circa quaranta centri italiani sotto l'egida dell’Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas, per raccogliere i dati dei risultati terapeutici ottenuti nella pratica clinica e capire dove la gestione della malattia potrebbe essere migliorata.

«La domanda che ci poniamo è: perché lo stesso trattamento può dare risultati diversi a seconda di come viene somministrato e di quanto presto si identificano i problemi provocati dalla malattia o dalla terapia? Per rispondere, bisogna avere un approccio multidisciplinare nel vero senso della parola, a partire dall’anamnesi. L’oncologo e l’oncologa devono chiedersi: il paziente mangia? Perde peso nonostante mangi? Come sono le feci? Domande non propriamente oncologiche». Eppure, la risposta a queste domande serve a tracciare un quadro clinico il più possibile completo per aiutare il medico a scegliere lo schema di chemioterapia più adatto alle esigenze della singola persona e della sua malattia.

Un altro esempio è dato dal caso in cui si renda necessario impiantare uno stent, un tubicino, nelle vie biliari della persona, per liberarle dalla compressione che il tumore esercita su di esse, ostruendole. L’oncologo deve considerare che lo stent può ostruirsi a sua volta o infettarsi, per cui va monitorato con gli esami del sangue, ed è fondamentale il dialogo con l’endoscopista, la persona che lo impianta. «Questi sono accorgimenti che permettono di intervenire tempestivamente su eventuali complicanze ed evitano ricoveri, sospensioni prolungate della terapia e ulteriore crescita della malattia. Sono dettagli che non si trovano nei manuali universitari, ma che fanno la differenza nel trattamento».

Cure più capillari

In quest’ottica, il gruppo del professore supporta la Pancreatic Oncology Preceptorship, sostenuta dalla Fondazione Paola Marella. Il progetto punta a costruire una comunità oncologica fatta di professionisti di centri medio-piccoli che trascorrono una settimana al fianco di colleghi e colleghe di centri più grandi, che gestiscono un numero maggiore di casi di tumore del pancreas. L’obiettivo è fornire cure efficaci in maniera capillare, più vicine al domicilio dei pazienti, per raggiungere le persone nei centri sprovvisti di grandi ospedali, senza costringerle a spostarsi.

Fare medicina significa preservare la propria umanità

Avere a che fare con tumori difficili come il PDAC è impegnativo, professionalmente e umanamente. Chi sceglie di seguire questa strada, ma in generale chi desidera fare medicina, non deve perdere di vista l’umanità profonda della professione. Deve inoltre mantenere un sano spirito critico e non accettare passivamente i dogmi dell’Accademia solo perché si è sempre fatto così. Le linee guida in medicina sono indispensabili per orientare la comunità e prendere decisioni condivise che si basino sulle migliori evidenze scientifiche disponibili in un dato momento: «Ma bisogna sempre ricordarsi che queste indicazioni sono stilate da persone. E le persone, indipendentemente dalla professione o dal grado di istruzione, si portano dietro pregiudizi, errori e conflitti di interesse. Per questo, agli studenti e alle studentesse che vogliono fare medicina do tre consigli: costruite e coltivate il pensiero critico; allenate l’attenzione ai dettagli, perché no, magari leggendo anche i romanzi gialli, e se qualcosa non vi torna nel quadro clinico di una persona, non scartatela a priori. E, soprattutto, prima del camice, provate a indossare i panni di chi avete davanti. Preservate la vostra umanità», conclude Reni.

Bibliografia

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). I numeri del cancro in Italia 2024. 2024.

Ju Y, Xu D, Liao MM, et al. Barriers and opportunities in pancreatic cancer immunotherapy. NPJ Precis Oncol. 2024;8:199. doi:10.1038/s41698-024-00681-z

Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro. Tumore del pancreas. Guida ai tumori. airc.it; consultato a settembre 2026.

Giurini EF, Ralph O, et al. Looking beyond checkpoint inhibitor monotherapy: uncovering new frontiers for pancreatic cancer immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2025;24(1):18. doi:10.1158/1535-7163.MCT-24-0311

Pancreatic Cancer Action Network. KRAS mutations and pancreatic cancer. pancan.org; consultato a settembre 2026.

O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026;395:325-337. doi:10.1056/NEJMoa2605555

U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. fda.gov; 26 agosto 2026.

European Medicines Agency. EMA fast tracks review of a medicine for metastatic pancreatic cancer. ema.europa.eu; 7 luglio 2026.

European Medicines Agency. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 12-15 October 2026. ema.europa.eu; 16 ottobre 2026.

Orsi G, Reni M. Daraxonrasib in refractory PDAC: a one-eyed king in the land of the blind? Med. 2026;7(8):101227. doi:10.1016/j.medj.2026.101227.

Results of a randomized phase III trial of pre-operative chemotherapy with mFOLFIRINOX or PAXG regimen for stage I-III pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2025;43(17 suppl):LBA4004. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA4004

Reni M, Macchini M, Orsi G, et al. Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomised, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial. Lancet. 2025;406(10522):2945–2956. doi:10.1016/S0140-6736(25)01685-X