Terapia con anticorpi monoclonali per l’Alzheimer: perché agire nelle fasi iniziali della malattia

Negli ultimi anni la ricerca neurologica ha aperto nuove prospettive nella terapia per l’Alzheimer, in particolare grazie allo sviluppo della terapia con anticorpi monoclonali diretta contro i depositi di amiloide. Si tratta di accumuli anomali di una proteina, spesso chiamati placche amiloidi, e sono una delle principali alterazioni biologiche associate alla malattia di Alzheimer. Farmaci come lecanemab e donanemab stanno introducendo un nuovo approccio terapeutico nelle fasi iniziali della malattia. Abbiamo approfondito questi temi con il Professor Massimo Filippi, Ordinario di Neurologia presso l'Università Vita-Salute San Raffaele e Direttore dell'Unità di Neurologia, Neurofisiologia e Neuroriabilitazione all'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, che ha contribuito allo sviluppo di un modello clinico e organizzativo per l’implementazione di queste nuove strategie terapeutiche. 

Il lavoro pubblicato su The Lancet Regional Health – Europe propone un nuovo modello di presa in carico dei pazienti con malattia di Alzheimer, come funziona?

È un modello distintivo che non si limita a descrivere l’utilizzo di una nuova terapia, ma propone un sistema organizzato e governato di presa in carico dei pazienti candidati a terapia con anticorpi monoclonali per l’Alzheimer in fase lieve. L’obiettivo è integrare innovazione terapeutica, sicurezza e sostenibilità nel lungo periodo. Abbiamo costruito un vero e proprio fast-track per le fasi iniziali della malattia, con l’obiettivo di ridurre il tempo che intercorre tra sospetto clinico, conferma biologica e avvio della terapia. Questo elemento è particolarmente importante perché le evidenze disponibili indicano che l’efficacia delle terapie con anticorpi monoclonali dirette contro l’amiloide è maggiore nelle fasi precoci della malattia.

Il percorso include un triage preliminare, anche tramite telemedicina, una valutazione clinica multidisciplinare e la conferma diagnostica attraverso biomarcatori (analisi del sangue e del liquor, o PET amiloide in casi selezionati). Seguono la valutazione del rischio individuale del paziente e un monitoraggio periodico con risonanza magnetica (MRI) per individuare e gestire eventuali ARIA, cioè alterazioni cerebrali che possono comparire durante la terapia con anticorpi monoclonali. Tutto ciò è inserito in una governance chiara, con responsabilità definite e flussi tracciabili, che consente di garantire sicurezza, correttezza nella prescrizione delle terapie e sostenibilità organizzativa. Non si tratta semplicemente di introdurre un nuovo farmaco per la terapia dell’Alzheimer, ma di ripensare l’intero modello assistenziale per i pazienti nelle fasi iniziali della malattia. 

Il San-Raffaele è tra i primi centri in Europa a offrire terapie con lecanemab e donanemab. Come è stato raggiunto questo traguardo?

Questo risultato è il frutto di un percorso costruito negli anni. Abbiamo maturato una lunga esperienza nella diagnosi precoce guidata dai biomarcatori della malattia di Alzheimer. Queste tecnologie consentono una selezione accurata dei pazienti candidati alla terapia con anticorpi monoclonali. A ciò si aggiunge una solida esperienza nella conduzione di clinical trials internazionali, non soltanto nell’Alzheimer ma anche in altre malattie neurodegenerative. Questa attività ci ha permesso di sviluppare competenze nella gestione di protocolli complessi, nel monitoraggio rigoroso della sicurezza e nella farmacovigilanza.

L’esperienza maturata nell’utilizzo di farmaci che modificano il decorso della malattia (disease-modifying) in patologie come la sclerosi multipla ha rappresentato un modello organizzativo già consolidato, per l’introduzione di nuove strategie terapeutiche ad alta complessità, tra cui le terapie per l’Alzheimer basate su anticorpi monoclonali. L’integrazione tra IRCCS, università e piattaforme tecnologiche ha consentito un rapido trasferimento delle evidenze scientifiche alla pratica clinica, mantenendo elevati standard di qualità e controllo.

Quali aspetti vanno ottimizzati nello sviluppo di strategie terapeutiche per la malattia di Alzheimer?

Siamo all’inizio di una nuova fase della terapia dell’Alzheimer e diversi aspetti richiedono ancora un approfondimento. È necessario comprendere meglio quali pazienti possano beneficiare maggiormente della terapia con anticorpi monoclonali, quale sia il momento ottimale per iniziare il trattamento e come definire eventuali criteri di sospensione o modulazione della terapia nel tempo. Un altro elemento centrale riguarda l’ottimizzazione dei protocolli di monitoraggio risk-adapted. L’obiettivo è mantenere standard elevati di sicurezza, migliorando allo stesso tempo l’efficienza e la sostenibilità dei percorsi clinici.

In prospettiva, è verosimile che la sola rimozione dell’amiloide non sia sufficiente nel lungo periodo. L’integrazione della terapia con anticorpi monoclonali con altre strategie terapeutiche (come trattamenti anti-tau, un’altra proteina che si altera nella malattia di Alzheimer) potrebbe rappresentare il futuro della terapia dell’Alzheimer, in un’ottica realmente multimodale e personalizzata. 

Cosa si intende con “preservation of independence”?

Il concetto di “preservation of independence” sposta il focus da un obiettivo di recupero cognitivo, oggi non realistico, a un obiettivo di mantenimento funzionale. Le nuove strategie di terapia dell’Alzheimer, comprese le terapie con anticorpi monoclonali, mirano infatti soprattutto a rallentare la progressione della malattia.

Rallentare la progressione significa preservare più a lungo l’autonomia decisionale, la capacità di gestire le attività quotidiane, il ruolo sociale e le relazioni familiari. Dal punto di vista clinico, questo si traduce in un ritardo nella perdita delle attività strumentali e nella necessità di assistenza continuativa. Anche differenze apparentemente modeste nelle curve di progressione possono tradursi in mesi o anni di vita indipendente in più, con un impatto molto significativo sulla qualità di vita del paziente e sul carico assistenziale della famiglia.

Cosa sappiamo oggi dei primi pazienti trattati a medio-lungo termine con lecanemab?

I dati provenienti dalle fasi di follow-up indicano che il beneficio clinico della terapia con anticorpi monoclonali tende a mantenersi nel tempo, con un profilo di sicurezza coerente rispetto a quanto osservato nelle fasi controllate degli studi clinici. Nella pratica clinica reale, la nostra esperienza rappresenta una delle prime implementazioni sistematiche pubblicate in Europa di un modello organizzativo dedicato alla terapia Alzheimer con anticorpi monoclonali.

Negli Stati Uniti sono stati recentemente pubblicati i primi report real-world provenienti da centri accademici e network clinici, che confermano la fattibilità dell’implementazione di questa terapia per l’Alzheimer e un profilo di sicurezza in linea con gli studi registrativi (utilizzati per ottenere l’approvazione di un farmaco). Il follow-up prolungato sarà fondamentale per comprendere sostenibilità, aderenza al trattamento e risultati clinici nelle popolazioni più anziane e con maggiore complessità clinica. 

È ipotizzabile una modalità di mantenimento domiciliare della terapia per Alzheimer con anticorpi monoclonali?

Le formulazioni sottocutanee rappresentano una delle principali linee di sviluppo della terapia con anticorpi monoclonali per l’Alzheimer. Per lecanemab, alcuni studi farmacocinetici hanno aperto la prospettiva di somministrazioni più semplici e potenzialmente meno ospedalizzate. È tuttavia importante sottolineare che, soprattutto nelle fasi iniziali della terapia Alzheimer, il monitoraggio clinico e MRI rimane essenziale, a causa del rischio di alterazioni dovute alla terapia, indipendentemente dalla via di somministrazione.

Gli anticorpi monoclonali potrebbero essere usati anche per trattare altre forme di demenza?

Gli anticorpi attualmente disponibili agiscono sull’amiloide-β e sono indicati nella terapia dell’Alzheimer con evidenza biologica di deposito amiloide. In altre forme di demenza, come le taupatie primarie o le proteinopatie TDP-43, saranno necessari target terapeutici differenti. Tuttavia, il modello sviluppato per la terapia con anticorpi monoclonali nell’Alzheimer rappresenta un paradigma potenzialmente replicabile anche per future terapie disease-modifying in altre malattie neurodegenerative. 

I protocolli di neurostimolazione per massimizzare l’autonomia funzionale possono funzionare per la malattia di Alzheimer?

La traiettoria clinica dipende anche dalla plasticità e dall’integrità delle reti neurali. Le nuove strategie di terapia Alzheimer, comprese le terapie con anticorpi monoclonali, potrebbero in futuro essere integrate con interventi di neuromodulazione, come quelli che stiamo sviluppando nei laboratori del Neurotech Hub per altre patologie neurodegenerative. Esistono evidenze preliminari sull’utilizzo della stimolazione magnetica transcranica (TMS) nella malattia di Alzheimer, con effetti su specifici domini cognitivi, anche se i risultati non sono ancora definitivi né standardizzati.

In prospettiva, l’integrazione tra trattamento farmacologico e neuromodulazione potrebbe rappresentare un approccio sinergico volto a massimizzare il mantenimento dell’autonomia funzionale e della qualità di vita, accanto a diversi approcci riabilitativi.

Quali competenze sono fondamentali per un giovane neurologo che vuole occuparsi di malattie neurodegenerative?

La neurologia delle malattie neurodegenerative è entrata in una fase di medicina personalizzata e biomarcatore-guidata. L’introduzione di nuove strategie di terapia dell’Alzheimer, incluse le terapie con anticorpi monoclonali, richiede competenze cliniche solide ma anche la capacità di integrare neuroimaging avanzato, biomarcatori plasmatici e liquorali e dati quantitativi. È fondamentale comprendere gli aspetti di farmacovigilanza, i percorsi organizzativi e il lavoro in team multidisciplinari. La familiarità con strumenti digitali e con l’intelligenza artificiale rappresenta inoltre un valore aggiunto, così come la capacità di comunicare in modo chiaro e responsabile con pazienti e caregiver, gestendo aspettative e decisioni condivise.

L’introduzione della terapia con anticorpi monoclonali rappresenta quindi uno dei cambiamenti più rilevanti degli ultimi anni nella terapia Alzheimer, aprendo la strada a modelli assistenziali basati su diagnosi precoce, biomarcatori e strategie terapeutiche sempre più personalizzate.