L’epatite B cronica (HBV) rappresenta ancora oggi una delle principali sfide sanitarie a livello mondiale. Oltre 250 milioni di persone convivono con un'infezione cronica e sono a rischio di sviluppare cirrosi, insufficienza epatica ed epatocarcinoma (HCC), patologie responsabili di circa un milione di decessi ogni anno.
Nonostante la disponibilità, da oltre trent'anni, di un vaccino altamente efficace e di terapie antivirali sicure, ogni anno si registrano ancora quasi un milione di nuove infezioni. Questo dato evidenzia come l'attuale implementazione dei programmi vaccinali, insieme alle opzioni terapeutiche disponibili, non sia ancora sufficiente a ridurre in modo sostanziale il peso globale della malattia e delle sue conseguenze cliniche.
In occasione della Giornata Mondiale dell'Epatite, che si celebra ogni anno il 28 luglio, abbiamo intervistato il Prof. Luca Guidotti, Ordinario di Patologia dell'Università Vita-Salute San Raffaele e Vicedirettore Scientifico dell'IRCCS Ospedale San Raffaele, e il Prof. Matteo Iannacone, Ordinario di Patologia dell'Università Vita-Salute San Raffaele e Direttore dell'Istituto di Immunologia e Malattie Infettive dell'IRCCS Ospedale San Raffaele.
Lo standard terapeutico attuale per l’epatite B cronica
Lo standard terapeutico per l'epatite B cronica è oggi rappresentato dagli analoghi nucleosidici e nucleotidici (NUCs), farmaci in grado di sopprimere efficacemente la replicazione del virus, ridurre l'infiammazione epatica e diminuire significativamente il rischio di progressione verso cirrosi ed epatocarcinoma. Tuttavia, questi trattamenti richiedono una somministrazione quotidiana e, nella maggior parte dei pazienti, devono essere proseguiti per tutta la vita. Inoltre, la soppressione della replicazione non è sempre completa: in una quota di pazienti persiste una replicazione virale residua (viral leakiness), associata a un rischio significativamente più elevato di sviluppare epatocarcinoma rispetto ai pazienti che raggiungono una completa soppressione dell'HBV.
La ricerca di una cura funzionale
Negli ultimi dieci anni gran parte della ricerca si è concentrata sullo sviluppo di strategie finalizzate alla cosiddetta cura funzionale, definita come la perdita persistente dell'antigene di superficie (HBsAg) dopo la sospensione della terapia. Nonostante gli ingenti investimenti e i numerosi programmi clinici avviati, i risultati ottenuti sono stati inferiori alle aspettative: i tassi di risposta rimangono generalmente inferiori al 20% e sono limitati a specifiche sottopopolazioni di pazienti, mentre diversi programmi di sviluppo sono stati interrotti o ridimensionati anche da importanti aziende farmaceutiche. Le principali difficoltà derivano dall'elevata eterogeneità biologica dell'infezione cronica da HBV, dalla mancanza di biomarcatori pienamente validati per monitorare il reservoir virale intraepatico, dalla complessità della risposta immunitaria e da requisiti regolatori particolarmente stringenti.
Superare i limiti delle terapie attuali
Lo standard terapeutico di oggi è rappresentato dai NUCs. Questi sono farmaci antivirali orali in grado di sopprimere efficacemente la replicazione virale e ridurre il rischio di progressione della malattia, di cirrosi ed insufficienza epatica e di epatocarcinoma. Questi trattamenti richiedono una somministrazione quotidiana che spesso deve durare per tutta la vita, e consentono solo raramente l'eliminazione dell'infezione.
Diventa così necessario sviluppare terapie più efficaci e gestibili nel lungo periodo: a tal fine, la ricerca dei laboratori dei Professori Luca Guidotti e Romano Di Fabio (Ordinario di Chimica Farmaceutica dell'Università Vita-Salute San Raffaele) in collaborazione con Raffaele Di Francesco (Ordinario di Microbiologia dell'Università Statale di Milano) e Matteo Iannacone, propone una strategia terapeutica diversa e complementare. Il loro obiettivo è sviluppare una nuova generazione di antivirali soppressivi in grado di offrire un beneficio clinico concreto e facilmente trasferibile nella pratica clinica. L’obiettivo non è raggiungere una cura funzionale, ma sviluppare farmaci capaci di ottenere una soppressione della replicazione virale più rapida, più profonda e più duratura rispetto agli attuali NUCs. Questi farmaci potrebbero infatti ridurre ulteriormente il rischio di progressione della malattia e di sviluppo dell'epatocarcinoma, mantenendo al tempo stesso un percorso di sviluppo clinico e regolatorio significativamente più prevedibile. A differenza dei programmi orientati alla cura funzionale, questa strategia si basa infatti su endpoint clinici già consolidati e riconosciuti dalle autorità regolatorie, consentendo percorsi di sviluppo più rapidi, meno onerosi e caratterizzati da un rischio traslazionale inferiore.
La ricerca sull’epatite B cronica in UniSR e OSR
Presso l'Università Vita-Salute San Raffaele e l'IRCCS Ospedale San Raffaele queste due strategie vengono sviluppate attraverso programmi di ricerca complementari e fortemente integrati.
Una prima linea di ricerca dei laboratori dei Professori Luca Guidotti e Romano Di Fabio (Ordinario di Chimica Farmaceutica dell'Università Vita-Salute San Raffaele) in collaborazione con Raffaele Di Francesco (Ordinario di Microbiologia dell'Università Statale di Milano) e Matteo Iannacone, è dedicata allo sviluppo di una nuova generazione di antivirali. In questo ambito è stato sviluppato un innovativo Capsid Assembly Modulator (CAM) progettato per essere somministrato per via sottocutanea e garantire un'attività antivirale prolungata (long-acting). I risultati preclinici ottenuti con questa molecola sono promettenti e sono stati recentemente presentati all'EASL Congress 2026, uno dei principali congressi internazionali dedicati alle malattie del fegato. L'obiettivo è ottenere una soppressione della replicazione virale più rapida, più profonda e più duratura rispetto alle terapie oggi disponibili, riducendo al tempo stesso la frequenza delle somministrazioni e migliorando l'aderenza terapeutica.
Studiare il microambiente immunologico del fegato
Parallelamente, il laboratorio del Prof. Matteo Iannacone, in collaborazione con il Prof. Luca Guidotti, studia come il microambiente immunologico del fegato influenzi la capacità del sistema immunitario di controllare l'infezione da HBV. Le ricerche del gruppo hanno contribuito a chiarire come il virus sfrutti le peculiari caratteristiche immunologiche del fegato per persistere a lungo nell'organismo e come l'esposizione cronica agli antigeni virali comprometta progressivamente l'efficacia della risposta immunitaria.
Partendo da queste conoscenze, il laboratorio sviluppa strategie immunoterapiche innovative finalizzate a ripristinare una risposta antivirale efficace e a combinarla razionalmente con antivirali di nuova generazione, con l'obiettivo di permettere al sistema immunitario di mantenere il controllo dell'infezione anche dopo la sospensione della terapia.
Cambia il paradigma per trattare l’epatite B cronica
Nel loro insieme, queste attività riflettono il cambiamento di paradigma che sta caratterizzando la ricerca sull'epatite B cronica. Se fino a pochi anni fa l'obiettivo principale era bloccare la replicazione del virus, oggi la sfida è più ambiziosa: associare antivirali sempre più efficaci a strategie capaci di ripristinare una risposta immunitaria protettiva. È dall'integrazione di questi due approcci, sviluppati in modo complementare presso UniSR e OSR, che potrebbero nascere le terapie in grado di avvicinare un numero sempre maggiore di pazienti alla cura funzionale dell'epatite B.
.jpg)
