La terapia genica e la talassemia sono legate da una storia lunga decenni: la malattia del sangue è stata tra le prime candidate a un intervento diretto sul DNA, proprio perché il gene responsabile era stato identificato con precisione già dalla fine degli anni Ottanta. Dopo una fase di ricerca di base molto intensa, i risultati cominciano a tradursi in pratica: oggi esistono due prodotti medicinali avanzati approvati per la commercializzazione che permettono ai pazienti di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni. E la ricerca non si è fermata: le tecnologie di editing genetico basate su CRISPR-Cas9 aprono scenari più ambiziosi, dalla riattivazione dell’emoglobina fetale fino alla correzione diretta della mutazione.
Talassemia: cos'è e perché è candidata alla terapia genica
La talassemia è una malattia monogenica del sangue, causata cioè dalla mutazione di un singolo gene, che porta a difetti nella sintesi dell’emoglobina, e proprio per la sua definizione molecolare è stata tra le prime candidate alla terapia genica.
Come spiega la Professoressa Giuliana Ferrari, Ordinaria UniSR di Biologia Molecolare e Group Leader all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, «la talassemia così come l'anemia falciforme sono state le prime malattie genetiche candidate alla terapia genica a partire dalla fine degli anni 80», anche perché tra le prime patologie in cui era stato identificato con precisione il gene responsabile e il tipo di mutazione.
La talassemia non è soltanto un problema biologico, ma anche clinico e sociale. Nelle forme più severe richiede trasfusioni periodiche fin dalla prima infanzia e una terapia ferrochelante continua per tutta la vita.
Terapia genica ex vivo con vettori lentivirali: come funziona
Il primo approccio efficace sviluppato per la talassemia è stato quello basato sulla terapia genica ex vivo con vettori lentivirali. Si tratta di vettori derivati dal virus dell’HIV, modificati incapaci di replicarsi, utilizzati come “navette” per trasportare una copia funzionante del gene dell’emoglobina nelle cellule staminali del paziente.
Il processo segue uno schema ben definito: le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal paziente, geneticamente modificate in coltura e poi reinfuse dopo un trattamento chemioterapico con lo scopo di creare “spazio” nel midollo osseo, eliminando le cellule residenti, affinché le cellule corrette possano attecchire e proliferare.
Questo approccio è stato sviluppato nel tempo grazie al lavoro congiunto di centri accademici e programmi di ricerca di lungo periodo, con i primi studi clinici avviati circa un decennio fa e oggi supportati da un follow-up ormai esteso.
Dalla ricerca di base ai risultati clinici: l’indipendenza dalle trasfusioni
I risultati di questa prima generazione di terapia genica sono documentati. Nei trial di Fase 3 HGB-207 e HGB-212, ad esempio, il 90% dei pazienti trattati con betibeglogene autotemcel ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni (si veda, per esempio, Locatelli et al., 2021, Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non–β0/β0 Genotype β-Thalassemia, NEJM)
. Sulla base anche di questi risultati si è giunti all’approvazione di un prodotto commerciale di terapie avanzate (Zynteglo), disponibile negli U.S. Altre sperimentazioni cliniche con prodotti simili hanno dato risultati clinici incoraggianti e saranno ulteriormente sviluppati.
Si tratta di un cambiamento sostanziale del quadro clinico: il paziente non è più dipendente da trasfusioni regolari e recupera una qualità di vita significativamente migliore.
CRISPR-Cas9 e talassemia: riattivare l’emoglobina fetale
Negli ultimi anni, il panorama si è ampliato con l’introduzione dell’editing genetico basato su CRISPR-Cas9, una tecnologia che consente di intervenire direttamente sul DNA. A differenza della terapia lentivirale, che introduce una copia aggiuntiva del gene funzionante, CRISPR modifica il genoma già presente nelle cellule. Nel caso della talassemia, l’approccio più utilizzato non è la correzione diretta della mutazione, ma la riattivazione di un gene normalmente silenziato dopo la nascita: quello dell’emoglobina fetale.
Durante lo sviluppo umano, infatti, l’emoglobina cambia forma: prima embrionale, poi fetale e infine adulta. Dopo la nascita, il gene dell’emoglobina fetale viene silenziato.
La strategia sfrutta questo meccanismo: agendo su un repressore genetico, è possibile riaprire un programma di espressione normalmente chiuso dopo la nascita. Come spiega la Prof.ssa Ferrari, «inattivando questo repressore, l’emoglobina fetale viene nuovamente espressa anche nell’adulto».
Il risultato è funzionalmente rilevante: anche se diversa da quella adulta, l’emoglobina fetale è in grado di trasportare ossigeno e compensare il difetto. Tuttavia, questa strategia non risolve la causa alla radice, perché non corregge il gene mutato da cui la patologia origina.
Il passo successivo: correggere direttamente la mutazione della talassemia
Così, la ricerca sta lavorando verso un obiettivo più ambizioso: la correzione diretta della mutazione genetica. Questo approccio utilizza strumenti derivati da CRISPR per sostituire direttamente la sequenza difettosa con quella corretta. La talassemia resta, in questo senso, uno dei banchi di prova centrali per l’intera medicina genica perché il progresso nella precisione dell’editing genetico si misura, almeno in parte, sulla capacità di risolvere una mutazione che la ricerca conosce da decenni.
