Sostanze psichedeliche e disturbi psichiatrici: cosa dice la ricerca

Depressione resistente ai farmaci, dipendenze patologiche, disturbi d’ansia: per alcune condizioni psichiatriche le terapie oggi disponibili non sempre bastano. È proprio a partire da questo bisogno terapeutico che, negli ultimi anni, la ricerca in neurofarmacologia sta vivendo il cosiddetto “rinascimento psichedelico”: un rinnovato interesse per le sostanze psichedeliche, molecole che agiscono su percezione, coscienza e umore, come possibile supporto terapeutico, sempre in associazione alla psicoterapia.

Questo tema è al centro della ricerca del professor Danilo De Gregorio, che studia i meccanismi d’azione di queste sostanze sui circuiti cerebrali nei modelli animali di disturbi dell’umore e dipendenze patologiche. Il 18 maggio 2026, De Gregorio inaugurerà il suo laboratorio presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e l’Ospedale San Raffaele di Milano, dedicato alla memoria della professoressa Daniela Parolaro, farmacologa di riferimento nazionale negli studi sulle dipendenze.

Dagli anni Cinquanta al rinascimento psichedelico

Parlare di questi composti in medicina può sembrare una novità, ma la ricerca in questo campo ha radici molto più lontane. L’LSD, uno dei più noti psichedelici sintetici, fu prodotto per la prima volta nel 1938 dal chimico svizzero Albert Hofmann, che ne sperimentò personalmente gli effetti sulla coscienza e sulla percezione, iniziando poi a studiarli in modo sistematico.

Tra gli anni Cinquanta e Sessanta, sostanze come LSD e psilocibina, una molecola derivata dai funghi allucinogeni, entrarono in numerosi programmi di ricerca psichiatrica. Negli anni Settanta, però, queste sostanze furono classificate come sostanze d’abuso e vennero progressivamente escluse dai laboratori universitari e dalla psichiatria clinica.

La situazione ha iniziato a cambiare nei primi anni Duemila, quando negli Stati Uniti, in Canada e poi nel Regno Unito gli scienziati hanno ripreso a studiarle. «In realtà, non tutte le sostanze psichedeliche agiscono sui circuiti della ricompensa e della gratificazione coinvolti nella dipendenza patologica. La psilocibina, per esempio, non impatta questi network, mentre può farlo la ketamina, un anestetico dissociativo approvato in Italia nel 2023 per i casi di depressione farmacoresistente, in cui le persone non rispondono ad almeno due cicli di terapia con antidepressivi classici», spiega De Gregorio.

Come agiscono ketamina e psilocibina sul cervello

Le sostanze psichedeliche come psilocibina e ketamina si distinguono dagli antidepressivi tradizionali per il loro effetto sulla plasticità cerebrale. I farmaci antidepressivi più diffusi, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina, richiedono circa quattro settimane per produrre un miglioramento clinico significativo.

Per la sua azione rapida, invece, la ketamina, accompagnata dalla psicoterapia, è indicata per i sintomi suicidari nei pazienti con depressione resistente ai farmaci. La molecola favorisce il rilascio di glutammato, uno dei principali neurotrasmettitori cerebrali, inducendo modificazioni rapide nelle connessioni tra i neuroni.

Per molti ricercatori è una delle novità più significative introdotte nella psichiatria degli ultimi decenni. «Gli effetti della ketamina si manifestano già dopo due ore e si mantengono nel lungo periodo, anche se i pazienti necessitano comunque di somministrazioni periodiche», sottolinea De Gregorio.

La psilocibina segue invece una strada farmacologica differente: agisce principalmente sul recettore serotoninergico 5HT2A presente nella corteccia cerebrale. Gli studi più recenti suggeriscono che anche questa sostanza favorisca i processi di neuroplasticità, ma senza influenzare in modo significativo i circuiti della ricompensa e della gratificazione.

Psichedelici e salute mentale: cosa dicono gli studi clinici

Negli ultimi anni gli studi clinici sulle sostanze psichedeliche si sono moltiplicati in tutto il mondo. «Oggi esistono trial clinici sull’utilizzo di queste sostanze per depressione, ansia e dipendenze patologiche. A giugno 2025 la Nuova Zelanda ha autorizzato l’uso terapeutico della psilocibina per la depressione farmacoresistente, mentre a luglio 2025 l’Università di Chieti ha avviato il primo studio clinico italiano sulla stessa indicazione», racconta De Gregorio.

Una delle principali difficoltà della ricerca clinica riguarda però il disegno degli studi randomizzati controllati, considerati il gold standard per valutare efficacia e sicurezza di un trattamento. In questi studi il farmaco viene confrontato con un placebo su gruppi di pazienti selezionati casualmente.

Nel caso delle sostanze psichedeliche, tuttavia, gli effetti su umore e percezione sono spesso così rapidi e riconoscibili che pazienti e clinici riescono facilmente a capire chi abbia ricevuto il farmaco e chi il placebo. Questo rischio può influenzare i risultati e rendere più difficile distinguere l’effetto reale del trattamento dalle aspettative dei partecipanti. Un placebo perfetto e un completo mantenimento del cieco negli studi clinici con psichedelici sono probabilmente impossibili da ottenere.Tuttavia, il rischio di bias può essere ridotto.

L’uso di placebo attivi ben scelti, disegni sperimentali più accurati con dosi e comparatori adeguati, campioni di pazienti naïve agli psichedelici, una gestione e misurazione attenta delle aspettative, valutazioni rigorose del mantenimento del cieco e strumenti statistici moderni può rendere gli studi sugli psichedelici più affidabili, anche se non saranno mai perfettamente “in cieco”

Le domande ancora aperte nella ricerca sugli psichedelici

Nonostante i progressi degli ultimi anni, restano ancora molti interrogativi aperti sui meccanismi biologici delle sostanze psichedeliche. Sebbene siano noti i loro effetti sulla plasticità cerebrale, non è ancora del tutto chiaro in che modo questi cambiamenti si colleghino ai benefici terapeutici osservati negli studi clinici.

Il laboratorio di De Gregorio si propone proprio di approfondire questi aspetti attraverso tecniche di elettrofisiologia, farmacologia comportamentale e optogenetica, una tecnologia che consente di attivare o silenziare specifici circuiti neuronali tramite impulsi luminosi.

«Mentre la ricerca su depressione e disturbi d’ansia è più avanzata, c’è ancora molta strada da fare sulle dipendenze da alcol e altre sostanze. Anche per ragioni storiche e culturali: in passato si pensava che tutte le sostanze psichedeliche provocassero dipendenza e quindi non venivano studiate come possibili strumenti terapeutici per trattare le dipendenze», aggiunge De Gregorio.

Fentanyl, nuove dipendenze e le sfide future della ricerca

Oltre agli effetti degli psichedelici sulle dipendenze patologiche, De Gregorio intende approfondire anche i meccanismi biologici della dipendenza da fentanyl, un oppioide sintetico oggi al centro di una delle più gravi emergenze sanitarie internazionali e in crescita anche in Europa.

«Negli Stati Uniti, la crisi degli oppioidi è nata soprattutto dall’uso massiccio di antidolorifici prescritti per anni con estrema facilità. In Italia al momento non c’è nessuna emergenza. Secondo i dati più recenti, da noi nel 2024 sono stati eseguiti 71 sequestri di medicinali a base di fentanyl. e il fenomeno è legato soprattutto all’uso ricreativo e al traffico illecito », spiega il ricercatore.

In Canada, nel Regno Unito e negli Stati Uniti si stanno inoltre diffondendo nuove sostanze sintetiche simili al fentanyl che spesso non vengono identificate dai normali test tossicologici. Agiscono sui recettori mu degli oppioidi, provocando depressione cardiorespiratoria e aumentando il rischio di arresto respiratorio. «Nel nostro laboratorio vorremmo studiare anche queste molecole, con l’obiettivo di chiarirne i meccanismi biologici e contribuire, in futuro, allo sviluppo di interventi clinici più mirati», conclude De Gregorio.